MODOS DE HERENCIA DOMINANTE Y RECESIVO EN LA CARDIOMIOPATÍA IDIOPÁTICA

La MCH se ha considerado la causa más común de muerte cardíaca súbita en jóvenes y atletas competitivos en América del Norte, aunque es poco común. Como se señaló, la MCD con enfermedad de conducción y/o arritmia representa un subconjunto especial de FDCM en el que las pruebas enfocadas para mutaciones LMNA, desmosómicas y SCN5A pueden tener un impacto clínico sustancial. Cuando hay antecedentes familiares importantes de arritmias ventriculares importantes, bloqueo cardíaco o ECF, los médicos pueden considerar recomendar la implantación profiláctica temprana de un DAI para familiares con genotipo positivo, incluso en presencia de fenotipo leve o nulo. La miocardiopatía arritmogénica es una enfermedad de base genética, y se caracteriza por la sustitución progresiva del miocardio por tejido fibroadiposo que progresivamente parte del epicardio hasta volverse transmural, con desarrollo de múltiples aneurismas. La localización suele ser en el triángulo de la displasia, que incluye el ápex, el tracto de entrada y el tracto de salida del ventrículo derecho, pero a menudo también afecta al ventrículo izquierdo (hasta en el 76% de los casos) [94,95]. Otro elemento interesante es el hallazgo de un genoma viral en las autopsias, lo que sugiere una causa infecciosa. Lo más probable es que los virus no sean la causa y la degeneración del miocardio podría favorecer una infección viral [96].

• De hecho, hasta el 50% de las familias de pacientes pueden presentar mutación genética patógena.
• Sin embargo, en un pequeño número de personas con MCH, el músculo cardíaco engrosado puede causar dificultad para respirar, dolor en el pecho o cambios en el sistema eléctrico del corazón, lo que resulta en ritmos cardíacos irregulares (arritmias) potencialmente mortales o muerte súbita.
• Fomentar medidas generales de estilo de vida, como dejar de fumar y mantener un índice de masa corporal saludable.
• Las mutaciones en ZASP/LBD3 causan DCM y LVNC, así como miopatía miofibrilar [38-40, 42].
• Los genes identificados hasta la fecha como causantes parecen alterar con mayor frecuencia el vínculo funcional entre el citoesqueleto y el sarcómero [4].

La gravedad de la afección varía entre los individuos afectados, incluso entre miembros de la misma familia. La caracterización clínica y genética de las miocardiopatías hereditarias ha dado lugar a nuevos conocimientos fisiopatológicos y a un nuevo enfoque en tiempo real para el diagnóstico genético. La complejidad de la interacción genotipo-fenotipo se presta a una observación clínica cuidadosa y al uso juicioso de pruebas genéticas.

Miocardiopatía Arritmogénica (MCA)

Además de los defectos en los genes que codifican los sarcómeros, se ha identificado que los pacientes con MCH presentan mutaciones en el disco Z y otros genes que no codifican los sarcómeros [4, 13, 32, 48]. La proteína gigante titina y sus proteínas interactivas del disco Z, incluidas MLP, ZASP, teletonina, nexilina, miopaladina, miozenina-2, α-actinina 2, CARP y vinculina, se han identificado como causas de MCH cuando su gen está mutado [48 ] (Tabla 2, Figura 3). Para los genes moduladores del calcio y del disco Z, el mecanismo específico no se ha dilucidado claramente. La miocardiopatía de Takotsubo, también conocida como miocardiopatía inducida por estrés o síndrome del corazón roto, se define como una aparición abrupta de disfunción del ventrículo izquierdo en respuesta a un estrés emocional o fisiológico severo (1). Se ha informado que la miocardiopatía de takotsubo representa del 1 al 2% de los ingresos por síndrome coronario agudo [124,125]. Se pueden observar cambios isquémicos típicos con el electrocardiograma y con enzimas cardíacas elevadas [124]. En la ecocardiografía se ha informado un patrón de abombamiento apical del ventrículo izquierdo.



La nomenclatura propuesta está respaldada por una aplicación asistida por web y ayuda en la descripción de la miocardiopatía en pacientes y familiares sintomáticos o asintomáticos en el contexto de las pruebas genéticas [2]. La miocardiopatía dilatada es una de las principales causas de insuficiencia cardíaca [3,4]. La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es la miocardiopatía hereditaria más común debido a mutaciones en numerosos genes. La miocardiopatía restrictiva (MCR) es una enfermedad de los músculos del corazón caracterizada por rigidez de las paredes ventriculares que conduce a disfunción diastólica, aumento de la presión telediastólica y dilatación de las aurículas [1]. La miocardiopatía arritmogénica (CRAV) es una patología caracterizada por la sustitución del miocardio por tejido fibroadiposo, lo que determina el desarrollo de arritmias, reducción de la función sistólica y muerte súbita cardíaca, especialmente en pacientes jóvenes [1].

Los Ensayos Farmacológicos De Un Nuevo Tratamiento Para La Miocardiopatía Hipertrófica Brindan Esperanza A Los Pacientes

Si a alguien se le ha diagnosticado MCH, también se deben verificar los familiares de primer grado, que incluyen hermanos y padres. Obtenga más información sobre las pruebas genéticas con nuestra guía informativa (PDF). Por lo general, pasan muchos años antes de que los síntomas de la miocardiopatía dilatada familiar causen problemas de salud. Por lo general, comienzan a mediados de la edad adulta, pero pueden ocurrir en cualquier momento desde la infancia hasta la edad adulta tardía. Los signos y síntomas de la miocardiopatía dilatada familiar pueden incluir latidos cardíacos irregulares (arritmia), dificultad para respirar (disnea), cansancio extremo (fatiga), episodios de desmayos (síncope) e hinchazón de piernas y pies.

• Se justifica tener precaución con respecto a la aplicación de pruebas genéticas, en particular con respecto a AVC y DCM, ya que la interpretación de las pruebas genéticas puede estar limitada por la heterogeneidad fenotípica y genética, así como por la utilidad pronóstica.
• La mayoría de las personas diagnosticadas con miocardiopatía hipertrófica tienen antecedentes familiares de la afección y se cree que es el resultado de una mutación genética.
• Sin embargo, algunas personas que heredan el gen alterado nunca desarrollan características de miocardiopatía dilatada familiar.
• Las mutaciones de la α-tropomiosina (TPM1) alteran su carga superficial, causando una interacción deficiente con la actina y potencialmente cambiando su estructura secundaria, su unión a la actina y su posición en el filamento delgado, y alternando interacciones actina-miosina y sensibilidad al Ca(2) del miofilamento.

Las mutaciones en ACTN2, que se une a CSPR3, participan en el entrecruzamiento de los filamentos de actina y comparten un dominio de unión de actina común con la distrofina, interrumpen la unión de CSPR3 y la detección de estiramiento [38-41]. Las mutaciones en ZASP/LBD3 causan DCM y LVNC, así como miopatía miofibrilar [38-40, 42].

¿Cuál Es El Papel De Las Pruebas Genéticas En Los Casos Sospechosos?

En los últimos 20 años, se han logrado avances sustanciales en la comprensión de la etiología genética de la FDCM (Tabla 1). Los avances iniciales se lograron a principios de la década de 1990 en el estudio de familias con formas de MCD ligadas al cromosoma X, y las formas autosómicas dominantes desaparecieron poco después. Las formas genéticas de DCM generalmente resultan de genes mutados que codifican dos subgrupos principales de proteínas, proteínas citoesqueléticas y sarcoméricas [3, 4, 6, 13]. Sin embargo, pueden ayudarle a controlar sus síntomas y ralentizar la progresión de la enfermedad.

• Ocho genes causantes codifican proteínas sarcómeras, y la mayoría (~80%) de las mutaciones se identifican en los genes MYH7 y MYBPC3 (Figura 3) [4, 5, 13, 45].
• Se describirán la genética y los mecanismos responsables de estos fenotipos clínicos.
• En esta actualización clínica, brindamos una descripción general del diagnóstico, la evaluación genética y el tratamiento de las miocardiopatías hereditarias para no especialistas.

Esta proteína, que interactúa con ACTN2, la familia de proteínas FATZ/calsarcina/miozenina, la familia de miotilina (miotilina, miopaladina, paladina) y TCAP, que juntas forman un complejo con el canal de sodio cardíaco, NEBL y la fosfoglucomutasa 1, altera la actina. TTN, que codifica una proteína citoesquelética sarcomérica gigante, contribuye al mantenimiento de la organización del sarcómero y la elasticidad miofibrilar, e interactúa con estas proteínas en la zona de transición del disco Z/banda I y causa DCM o AVC cuando muta [44]. Un diagnóstico y un plan de tratamiento oportunos pueden ayudar a prevenir posibles complicaciones de la MCH. Estos incluyen problemas cardíacos, como arritmias, accidentes cerebrovasculares o insuficiencia cardíaca. Si bien es poco común, la MCH también puede aumentar el riesgo de sufrir un paro cardíaco que ponga en peligro la vida. Se encontrará una variante desmosómica en alrededor del 50% de los pacientes que cumplen los criterios de diagnóstico clínico, pero la interpretación puede ser problemática. Para modificar la enfermedad en ese 10 a 15% de las personas con AVC que portan más de una variante.

Diagnóstico De Miocardiopatía

Las formas familiares de MCH típicamente exhiben un patrón de herencia autosómico dominante, con enfermedades esporádicas y fenocopias que representan la mayoría de los casos de enfermedades no sarcoméricas. Las miocardiopatías parecen ocurrir debido a la interrupción de las “vías finales comunes”. Estas alteraciones pueden deberse a causas puramente genéticas, como mutaciones en un solo gen que dan como resultado una proteína disfuncional, lo que conduce a un efecto dominó de anomalías en la interacción de proteínas posteriores y, en última instancia, a un fenotipo. En otras situaciones, múltiples mutaciones en el mismo gen (heterocigosidad compuesta) o en diferentes genes (heterocigosidad digénica) pueden dar lugar a un fenotipo que puede ser clásico, más grave o incluso superponerse con otras formas de enfermedad. En algunos casos, pueden alterarse diferentes vías que se cruzan, lo que da lugar a fenotipos complejos.

• Aunque ha sido más difícil comprender la base genética para el desarrollo de RCM y LVNC, se han identificado genes para ambos y parecen incluir la disfunción del sarcómero como factores críticos [8].
• Se pueden observar cambios isquémicos típicos con el electrocardiograma y con enzimas cardíacas elevadas [124].
• También se han identificado mutaciones en PLN que respaldan aún más la manipulación del calcio como un mecanismo potencialmente importante en el desarrollo de la MCD [34-37].
• En el caso de LVNC, el “chico nuevo de la cuadra”, la comprensión genética se encuentra en las primeras fases.

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