Glioblastoma: Sintomas, Causas, Tratamento

Estudos recentes destacaram os benefícios da combinação de injeções locais de agonistas GITR com terapia sistêmica, melhorando significativamente as taxas de sobrevivência [47, 48]. Além disso, o efeito sinérgico desses anticorpos com a radiocirurgia estereotáxica em modelos murinos leva ao aumento da sobrevivência, à infiltração de células efetoras e à produção de citocinas (49). A modulação da interação CD70-CD27 está emergindo como uma abordagem promissora para a terapia de tumores sólidos e visando células-tronco de leucemia [25].

• Dada a complexidade genómica e as múltiplas vias de sinalização do GBM, uma monoterapia provavelmente não será eficaz.
• Embora os medicamentos moleculares pequenos extravasem mais facilmente para os tumores, eles também podem se difundir rapidamente de volta ao sangue.
• Uma permeabilidade limitada da barreira hematoencefálica (BHE) é o principal obstáculo no tratamento tradicional do GBM.
• Além dos inibidores de RTK, também estão em andamento estudos e ensaios para inibidores de adenosina difosfato (ADP), ribose polimerase, leucemia de células mieloides-1 e topoisomerase [33].

Notavelmente, a eficácia dos agonistas de 4-1BB de agente único é limitada pela toxicidade dependente da dose. Assim, a investigação clínica actual centra-se predominantemente em terapias combinadas destinadas a atenuar efeitos indesejáveis. Uma abordagem inovadora projetou proteínas capazes de atingir simultaneamente 4-1BB e estroma tumoral ou antígenos tumorais, superando efetivamente os potenciais efeitos colaterais dos agonistas de 4-1BB e produzindo notável regressão tumoral em modelos murinos [37]. Paralelamente, foram explorados agentes de imunoterapia biespecíficos que visam simultânea e complementarmente o bloqueio de PD-L1 e a estimulação condicional de 4-1BB dentro de uma única molécula. Esta estratégia de tratamento pioneira demonstrou resultados promissores em termos de segurança gerenciável e controle da doença, particularmente em pacientes que exibiram resistência à imunoterapia anterior com PD-1 [38]. Os sistemas de medicamentos em nanoescala são baseados em micelas poliméricas, lipossomas, nanopartículas inorgânicas, nanotubos ou dendrímeros(335, 336) (Fig.6) com medicamentos quimioterápicos anexados ou internalizados, sensibilizadores ou RNA(337). Uma permeabilidade limitada da barreira hematoencefálica (BHE) é o principal obstáculo no tratamento tradicional do GBM.

Quais São Os Sintomas Do Glioblastoma?

O imatinibe foi avaliado em ensaios clínicos de fase II em GBM recém-diagnosticado (inoperável ou não totalmente ressecado) e GBM recorrente, com e sem radiação concomitante, mas não mostrou atividade clínica(232–234). Mais uma vez, é possível que a falta de seleção adequada de pacientes para tumores que superexpressam as proteínas quinases alvo possa ter contribuído para os resultados desfavoráveis ​​do ensaio. Os ensaios de fase II do imatinib com a adição de hidroxiureia, que inibe a ribonucleótido redutase, mostraram novamente pouca ou nenhuma actividade antitumoral(235-237). Um ensaio clínico inicial de fase I/II em GBM recorrente demonstrou problemas de toxicidade e foi insuficiente, de modo que a eficácia clínica não pôde ser determinada(238).



No melanoma, particularmente nas variantes nulas homólogas da fosfatase e da tensina, a ativação do OX40 tem sido fundamental no aumento da função citotóxica das células T CD8, uma descoberta que pode remodelar as abordagens para o tratamento de tumores imunorresistentes (71). O desenvolvimento contínuo de novos anticorpos anti-OX40 e a sua caracterização para ativação imunológica ecoam um cenário dinâmico de inovação terapêutica, com enorme potencial para aumentar a eficácia da imunoterapia em pacientes com glioma. Estes desenvolvimentos também corroboram a necessidade de uma mudança de paradigma em direção a abordagens mais integradas e baseadas em combinações na imunoterapia contra o câncer.

O Que É Glioblastoma E Qual É A Taxa De Sobrevivência?

A expressão de TIM-3 e a metilação do promotor O-6-metilguanina-DNA metiltransferase no glioblastoma indicam um prognóstico adverso (100). Estudos demonstraram que o TIM-3 é abundantemente expresso no glioblastoma e no glioma do tipo selvagem IDH, indicando sua importância nessas malignidades. Estudos pré-clínicos demonstraram eficácia notável no direcionamento simultâneo das vias TIM-3 e PD-1, e os ensaios em andamento concentram-se predominantemente nas mesmas [102]. Nos gliomas, B7-H3 (CD276), um ponto de controle imunológico, modula o TME e a função das células T. Sua superexpressão se correlaciona com estágios avançados da doença e piores prognósticos, destacando sua importância na patogênese do glioma. B7-H3 interage com receptores (TLT-2, IL20RA, PLA2R1, etc.) influenciando as respostas imunológicas, muitas vezes promovendo a imunossupressão tumoral.

• Uma fronteira fundamental, mas pouco explorada, é o desenvolvimento de imunoterapias personalizadas guiadas por perfis genômicos e proteômicos que visam mutações e vias únicas em tumores individuais.
• Esta estratégia de tratamento pioneira demonstrou resultados promissores em termos de segurança gerenciável e controle da doença, particularmente em pacientes que exibiram resistência à imunoterapia anterior com PD-1 [38].
• Lomustina (quimioterapia) e bevacizumabe (terapia direcionada) são amplamente utilizados quando o tumor progride.
• No futuro, as abordagens de imagem molecular e celular monitorarão de forma mais dinâmica a expressão de alvos moleculares e/ou respostas imunes no tumor, permitindo assim uma adaptação mais imediata de terapias direcionadas e adaptadas ao tumor.

Glioblastoma ou glioma de grau IV é um termo usado para descrever os tumores cerebrais primários (ou seja, gliomas) que são os mais agressivos e de crescimento rápido. Os glioblastomas às vezes surgem de gliomas de crescimento mais lento (gliomas de Grau II ou Grau III), mas também podem aparecer sem uma fase anterior de crescimento lento. Os glioblastomas ocorrem frequentemente nos hemisférios cerebrais do cérebro e podem interferir em muitas das funções normais do cérebro, incluindo fala, movimento, pensamento e emoções. Os glioblastomas também causam irritação e inchaço no cérebro (ou seja, edema) que podem fazer com que as células cerebrais falhem e causem convulsões. A administração intratumoral também pode ser eficaz em casos de tumor solitário que não pode ser removido cirurgicamente. A injeção pode ser realizada com seringa ou cateter no local do tumor ou com auxílio de entrega aprimorada por convecção (CED).

Qual É A Perspectiva Para Alguém Com Câncer De Glioblastoma Multiforme (GBM)?

Além disso, abordagens imunoterapêuticas para o tratamento de GBM revelam disfunção pronunciada de células T, exemplificada pelo aumento de células T CD8 CD28-, caracterizadas por diversidade limitada de TCR e ativação prejudicada [16]. Esta disfunção, exacerbada pelo glioma TME, sublinha o potencial de atingir a via CD28 para aumentar a imunogenicidade do glioma. Portanto, estratégias para mitigar o ambiente imunossupressor e revitalizar a ativação das células T, inclusive através da modulação das vias das células T CD8 CD28-, poderiam aumentar significativamente a eficácia da imunoterapia em pacientes com GBM. Além do tratamento cirúrgico e da RT, os cuidados pós-operatórios padrão também incluem quimioterapia. Apenas três agentes quimioterápicos são aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) atualmente. A primeira classe são as nitrosoureias, incluindo carmustina e lomustina, usadas para quimioterapia de GBM há mais de 40 anos[26].

• Os glioblastomas às vezes surgem de gliomas de crescimento mais lento (gliomas de Grau II ou Grau III), mas também podem aparecer sem uma fase anterior de crescimento lento.
• No glioma, o CD96 é um ponto de controle imunológico significativo com um papel único na modulação do TME.
• Os ensaios de fase II do imatinib com a adição de hidroxiureia, que inibe a ribonucleótido redutase, mostraram novamente pouca ou nenhuma actividade antitumoral(235-237).
• Durante a EMT, as células epiteliais perdem suas junções e polaridade apical-basal, e a aparência epitelial muda para uma morfologia mesenquimal fusiforme, o que facilita a invasão do tumor com aumento da motilidade celular [66].
• Os tratamentos avançados incluem terapia de campos de tratamento de tumores, imunoterapia e terapia baseada em células-tronco.

Os receptores tirosina quinases são uma família de receptores de superfície celular de alta afinidade que possuem um domínio extracelular com um sítio de ligação ao ligante para muitos polipeptídeos, incluindo fatores de crescimento e citocinas (207). As vias dos receptores tirosina quinase são conhecidos condutores oncogênicos para cânceres malignos(208).

Como O Glioblastoma É Diagnosticado?

Como resultado do processo de angiogênese, os vasos sanguíneos de um tumor podem desenvolver um endotélio com vazamento que permite a entrada de macromoléculas, como nanopartículas. Embora os medicamentos moleculares pequenos extravasem mais facilmente para os tumores, eles também podem se difundir rapidamente de volta ao sangue. Por outro lado, o grande tamanho dos nanomateriais impede a difusão de macromoléculas extravasadas de volta ao sangue. O tamanho dos medicamentos macromoleculares é extremamente importante para alcançar um compromisso ideal entre extravasamento vascular e retenção tumoral. O estudo mostrou que as nanopartículas de 3 nm exibiram eficiência e penetração muito maiores no direcionamento do tumor em comparação com as nanopartículas de 30 nm(341).


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